恋上药理学(tjutcm)) 第1章 第 1 章 降血糖药物——初印象

药效学：药物对机体的作用

药动学：机体对药物的作用

ADME：吸收、分布、代谢、排泄

糖尿病：

三多一少（多尿、多饮、多食、体重减轻）

分型：

①1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）

②2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）

③妊娠糖尿病

④特异性糖尿病

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第一节 胰岛素（口服无效，皮下或静脉注射）

【体内过程】ADMS

主要在肝、肾、肌肉组织中灭活，经谷胱甘肽转氢酶还原二硫键成巯基而分成A、B两链，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。

胰岛素代谢较快，t1/2为9～10分钟，但作用可持续数小时。

【作用机制】

靶细胞膜上有胰岛素的受体，其由2个α亚单位和2个β亚单位组成。

α亚单位在胞外，含胰岛素的结合部位，β亚单位为跨膜蛋白，含有酪氨酸蛋白激酶（TPK)。

胰岛素与α亚单位结合后，迅速引起β亚单位自身磷酸化，进而激活β亚单位上的酪氨酸蛋白激酶，导致自身和其他蛋白的连续磷酸化反应。

【药理作用】

1.糖：降血糖

①减少来源——抑制糖原分解和糖异生

②增加去路——增加葡萄糖进入细胞，加速葡萄糖的有氧氧化和无氧酵解，促进糖原的合成和贮存

2.脂肪：影响脂肪代谢

促进脂肪合成，抑制脂肪分解——减少游离脂肪酸和酮体的生成，防止酮症酸中毒的发生

3.蛋白质：影响蛋白质代谢

促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解——促进人体生长过程

4.钾转运：促进K 进入细胞内

促进K 进入细胞内——加快心率

【临床应用】

1.糖尿病（所有糖尿病）

①1型糖尿病

②2型糖尿病

③妊娠糖尿病

④特异性糖尿病

2.糖尿病急性并发症

①酮症酸中毒昏迷

②非酮症高渗性糖尿病昏迷

3.其他

防治心肌梗死后的心律失常

葡萄糖、胰岛素、□□配成极化液（GIK)

【不良反应】

1.低血糖反应（最重要、最常见）

主要表现：疲乏、头晕、饥饿感、出汗、心动过速、焦虑、震颤等

需鉴别的糖尿病昏迷：

低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷、非酮症高渗性糖尿病昏迷

2.过敏反应

主要症状：皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿，偶见过敏性休克

治疗：抗组胺药和糖皮质激素

3.胰岛素抵抗性（分急性和慢性）

急性抵抗性：

血中抗胰岛素物质增多，妨碍葡萄糖摄取利用

4.脂肪萎缩

皮下注射，表面发红，久用萎缩

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第二节 口服降血糖药

总：磺酰脲类、双胍类、α-葡萄苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂［噻唑烷酮类衍生物］、餐时血糖调节剂［非磺酰脲类胰岛素促分泌药物：苯甲酸类衍生物］、以及新型降血糖药如［以胰高血糖素样肽-1为作用靶点的药物］和［胰淀粉样多肽类似物］

［胰岛素促泌剂］

①磺酰脲类

②非磺酰脲类（格列奈类、苯甲酸类衍生物）

［胰岛素增敏剂］

①双胍类

②噻唑烷酮类

［α-葡萄苷酶抑制剂］

［新型降血糖药］

一、磺酰脲类

一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲

二代：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮

三代：格列美脲

【药理作用】

1.降血糖

①胰岛素：刺激胰岛β细胞释放胰岛素，增强胰岛素作用

［作用机制］磺酰脲类药物与胰岛β细胞膜上磺酰脲受体结合，阻断ATP敏感K 离子通道，阻止K 外流，使细胞膜去极化，引起电压依赖性Ca2 通道开放，胞外Ca2 内流，胞内游离Ca2 浓度增加，引发胞吐作用，使胰岛素释放。

②胰高血糖素：降低血清胰高血糖素水平

2.抗利尿

［氯磺丙脲和格列本脲］能促进抗利尿激素分泌并增强其作用，减少水的排泄

3.影响凝血功能

［格列齐特］

能使血小板数目减少，黏附力降低；还可以刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶酶活性，改善微循环

对预防和减轻糖尿病患者微血管并发症有一定作用

【临床应用】

1.糖尿病

用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者

2.尿崩症

［氯磺丙脲］，与氢氯噻嗪合用可提高疗效

【不良反应】

1.持久性低血糖

常因药物过量导致，老人和肝肾功能不全者发生率高

2.胃肠道反应（消化道反应）

恶心、呕吐、腹痛、腹泻

3.中枢反应

大剂量氯磺丙脲可引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调等

4.其他

可导致体重增加

可引起皮疹、皮炎等过敏性反应

可出现粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血和溶血性贫血、胆汁淤滞性黄疸和肝功能损害等

【药物相互作用】

由于磺酰脲类血浆蛋白结合率较高，与其他药物合用时

①增强降血糖作用——保泰松、磺胺类、青霉素、吲哚美辛、双香豆素

②降低降血糖作用——噻嗪类利尿药、呋塞米、糖皮质激素、口服避孕药、钙通道阻断药

二、非磺酰脲类（格列奈类）

瑞格列奈（第一个餐时血糖调节药）

【作用机制】化学结构与磺酰脲类不同，但作用相似。

【不良反应】

1.低血糖

2.视觉异常：低血糖引起的暂时性视觉异常

3.胃肠道反应

4.肝酶系统：部分病例使用瑞格列奈期间肝功酶指标升高

5.过敏反应

三、双胍类

甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍）

【药理作用和作用机制】

有降血糖作用，但不刺激胰岛素分泌，故对正常人血糖无影响

作用机制可能为：

［血糖来源］减少葡萄糖在肠道的吸收；抑制糖原异生，减少肝脏葡萄糖的产生

［血糖去路］增加组织对葡萄糖的摄取和利用

［胰岛素］增加胰岛素与受体结合

［胰高血糖素］抑制胰高血糖素的释放

【临床应用】

1.饮食控制无效的轻、中度2型糖尿病，尤其适用于肥胖型患者。（双胍类药物影响营养物质吸收，患者用后往往体重减轻）

2.预防糖尿病

【不良反应】

1.胃肠反应、厌食、口苦、口腔金属味

2.低血糖症、过敏反应

3.乳酸血症（促进肌肉组织对葡萄糖的无氧酵解）及酮症

【禁忌症】

禁用于肝肾功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。

在造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍。

四、噻唑烷酮类（TZDs）衍生物

吡格列酮、环格列酮、恩格列酮

罗格列酮（因心脏毒性已禁用）

【药理作用和作用机制】

1.改善胰岛素抵抗，降低高血糖

2.改善胰岛β细胞功能

3.改善脂肪代谢紊乱

4.对2型糖尿病血管并发症有防治作用

作用机制：与细胞核过氧化物酶增值活化受体γ（PPARγ）结合，激活胰岛素反应基因，从而提高靶细胞对胰岛素的敏感性

【临床应用】主要作用于有胰岛素抵抗的2型糖尿病。

降糖作用温和、缓慢，效应偏弱。

只有胰岛尚有一定的分泌胰岛素功能时才能发挥其应有的作用。

如果无分泌胰岛素功能（如1型糖尿病），则不能作为首选药物，需与磺酰脲类口服降糖药或胰岛素联用。

【不良反应】体重增加和水肿；曲格列酮有明显肝毒性

【禁忌症】骨折、心力衰竭、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍

五、α-葡萄苷酶抑制药

【阿卡波糖】、伏格列波糖、米格列醇

降糖作用机制：口服后在小肠黏膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖苷酶和蔗糖酶，减慢多糖、蔗糖生成葡萄糖的速度并减缓葡萄糖的吸收，从而降低餐后高血糖。

六、新型降血糖药

（一）胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动药和二肽基肽酶IV（DPP-IV)抑制药

［原理］GLP-1是一种肠促胰素，可以以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的合成和分泌增加。

而GLP-1在体内可迅速被DPP-IV降解而失去活性。

GLP-1受体激动药有［依克那肽］、利拉鲁肽

DPP-IV抑制药有［西他列汀］、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀

（二）胰淀粉样多肽类似物

［普兰林肽］与内源性胰淀粉样多肽有着相同的生物学功能

胰淀粉样多肽与胰岛素一起贮存于β细胞中，在刺激剂作用下与胰岛素按照1：100比例协同分泌，每6～10分钟一次脉冲式分泌。

今日被和谐词—氯-化-钾

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